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AVERTISSEMENT // MISE EN GARDE : Il faut bien avoir à l'esprit ceci : la « maladie de Forestier » est une pathologie très atypique et très asymptomatique, et que les articles publiés dans ce Blog font références à des cas extrêmes pour la plupart. Ainsi seulement 10% à 15% des sujets touchés sont susceptibles de présenter des symptômes sévères. La découverte de cette « maladie » est fréquemment fortuite. C'est souvent lors d'un examen radiologique, qui n'a souvent rien à voir avec l'indication du bilan RX, que le diagnostic de « Forestier » est posé.

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dimanche 1 juin 2014

Etudes génétiques de troubles du dépôt de cristaux de calcium



Calcification de troubles du cartilage et les ligaments se produit généralement chez les personnes âgées, mais les raisons en sont très mal compris. Chondrocalcinose affecte 25% de la population âgée de plus de 85 ans et 3% des personnes âgées entre 65 et 69 ans montrent des signes radiologiques de la maladie Diffuse hyperostose idiopathique (DISH, la maladie de Forestier), ce qui provoque l'ossification du ligament vertébral longitudinal antérieur et enthèses périphériques, a été signalé à être aussi répandue que 25% chez les hommes et 15% chez les femmes âgées de plus de 50 ans . Dans les populations asiatiques, en particulier chez les Japonais, une condition similaire, l'ossification du ligament longitudinal postérieur (OPLL) a une prévalence de 1.9 à 4.3% OPLL et DISH se produisent fréquemment ensemble: Resnick et al . ont rapporté que 50% des cas de DISH sont associés à un certain degré de OPLL. Bien que de nombreux cas de ces conditions sont asymptomatiques, ce n'est pas de façon universelle. Chondrocalcinose est une cause importante de lésions articulaires et peut causer de l'arthrite inflammatoire aiguë ou chronique. OPLL est une cause fréquente de sténose du canal rachidien en japonais. Ces troubles courants peuvent ainsi provoquer une morbidité importante, et il y a un nombre croissant de preuves pour suggérer qu'ils partagent facteurs étiopathogéniques communs. Dans cette étude, nous allons examiner les éléments de preuve que la variation dans les gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme du pyrophosphate joue un rôle important dans la chondrocalcinose articulaire, et peut également être impliqué dans d'autres conditions communes de calcification ectopique.
Bien que l'étiologie de l'ensemble de ces conditions est largement inconnue, pour chaque il existe des preuves que le métabolisme de pyrophosphate désordonnée peut jouer un rôle clé. En général, les conditions qui favorisent l'augmentation de pyrophosphate inorganique (PPi) favorisent le pyrophosphate de calcium dihydraté (RPC-I) de la formation de cristaux (tableau 1  ) et inhibent la formation de cristaux de calcium d'hydroxyapatite. Dans le ank / ank souris, qui développe chondrocalcinose hydroxyapatite grave et ossification vertébrale, les faibles niveaux extracellulaires de PPi sont pensés pour permettre un dépôt d'hydroxyapatite. Que les faibles niveaux de calcium PPi promouvoir dépôt d'hydroxyapatite chez l'homme est inconnu. Des niveaux élevés de PPi dans l'hypophosphatasie inhibent le dépôt d'hydroxyapatite, conduisant à l'os et le cartilage défectueux minéralisation Cette propriété de PPi et polyphosphates connexes est exploitée dans le dentifrice à réduire hydroxyapatite tartre accrétion. Dans la majorité des cas, aucune cause de ces conditions peut être identifié (tableau 1  ). Les études génétiques, cependant, fournissent quelques indices sur leur étiopathogénie.
Bien que la plupart des cas de la CCA sont non familiale, il ya des preuves considérables que les facteurs génétiques sont impliqués. Beaucoup de familles à cas multiples avec la CCA ont été rapportés La plupart des cas familiaux semblent être hérité dans un mode autosomique dominant, avec l'apparition précoce et de gravité variables même au sein des familles. Seules de petites études du ratio de risque de récidive ont été rapportés pour la communauté en général, et ceux-ci suggèrent que les taux de risque de récurrence dans parents au premier degré de 11-27% , mais la vraie héritabilité de l'état et le modèle génétique probablement pour l'instant être établie.
Des études de liaison ont établi que loci simples sont impliqués dans la plupart des familles de chondrocalcinose étudiés. Deux régions particulières sur les chromosomes 5 et 8 ont été impliqués. Dans une famille nord-américaine à l'arthrose précoce et de la CCA, la liaison a été établie avec le chromosome 8q (Héritage mendélienne chez l'homme: MIM 600668 ). L'association avec l'arthrose précoce soulève la possibilité que la CCA était secondaire à cela plutôt que d'être la principale cause de l'arthropathie. Deux études ont fait état ​​de liaison d'une région du chromosome 5p étroit avec la chondrocalcinose familiale en l'absence d'une dysplasie du squelette. Doherty et al . ont étudié cinq présumés familles anglaises indépendantes avec arthropathie chronique d'invalidité du RPC, y compris une famille dans laquelle les personnes touchées ont également souffert des convulsions récurrentes bénignes dans l'enfance.Trois de ces familles avaient arthropathie apparition tardive cliniquement indiscernable de sporadique pyrophosphate arthropathie. Études de liaison du génome entier ont démontré liaison forte à une région sur le chromosome 5p, située entre les marqueurs D5S810 et D5S416 [24,48 et 28,76 centimorgans (cm) respectivement] Les études de liaison dans deux familles d'origine argentine et française ont défini une zone étroite de 0,8 cm (0,3 mégabases) sur le chromosome 5p comme contenant le gène responsable [lod maximale (journal des cotes) marquer 11.9 à marqueur D5S1963; région limitée par marqueurs D5S416 et D5S2114, située à 28,76 et 29,52 cm, respectivement] .
Le gène réelle impliqués dans chacune de ces familles n'a pas encore été identifié. Cependant, le clonage récent de la ank gène de la ank / anksouris a souligné fortement l'implication de ce gène dans ces familles.L'homologue humain de ce gène de la souris se trouve à proximité de la région du chromosome 5 impliqués dans la forme familiale PPIRPC chondrocalcinose. Le gène défectueux impliqué dans la ank / ank souris est pensé pour coder un pyrophosphate transporteur membranaire et le dysfonctionnement du gène provoque l'élévation de pyrophosphate et la réduction intracellulaire dans pyrophosphate extracellulaire Le produit du gène est une protéine de 492 acides-aminés codée par 12 exons. La protéine contient 9-12 prédit domaines transmembranaires transmembranaires, chacune de ~ 20 acides aminés, conformes à la structure attendue d'un multipass protéine membranaire intégrale. In situ analyse par hybridation confirme que le gène est exprimé dans le cartilage articulaire, ainsi qu'une variété d' d'autres tissus, y compris le cœur, le cerveau, le foie, la rate, le poumon, le rein et le muscle. L'expression deank ARNm dans le tissu cérébral est de la pertinence, étant donné le lien de ce site à des familles avec chondrocalcinose et troubles convulsifs.Comme mentionné ci-dessus, le PPi est un inhibiteur majeur de calcium dépôts de cristaux d'hydroxyapatite, d'où la carence extracellulaire de ce métabolite peut favoriser la calcification. Parce que les familles rapportés à ce jour ont documenté PPIRPC plutôt que la maladie d'hydroxyapatite, il semble probable que, si la mutation dans le ank gène est responsable, un gain de fonction mutation est impliquée.
Les mutations de l' ank gène ont également été impliqués dans la dysplasie cranio-metaphyseal (MIM 123000), une maladie rare, autosomique héréditaire caractérisée par une minéralisation anormale des os membraneux et enchondral, provoquant un épaississement des os cranio-faciales, élargi métaphyses des os longs et une augmentation de l'épaisseur corticale. Dans cette condition, la mutation de la ank gène a été démontrée et est réfléchi pour favoriser la minéralisation enchondrale, ce qui provoque le phénotype Fait intéressant, trois familles avec liaison définitive au chromosome 5 région codant ank n'ont pas été trouvés à avoir des polymorphismes région de codage, ce qui suggère la présence de mutations de la région promotrice de ces familles. Il est clair qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur la ank gène, comme sa régulation transcriptionnelle et le contrôle de sa spécificité tissulaire.
Les études familiales de OPLL ont suggéré qu'il pourrait être un trait monogénique , bien que ces études étaient trop petits pour exclure la participation d'un petit nombre de gènes plutôt qu'un seul.Deux régions sur le chromosome 6 ont été impliqués dans la maladie.Tout d'abord, une forte liaison de l'état avec le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) a été mis en place ( P = 0,000006 ), ce qui indique que les gènes de cette région sont susceptibles d'être les principaux déterminants de la sensibilité à OPLL. Association entre OPLL et variantes de l' α 2 fibrilles de collagène de type 11 (gène COL11A2 ) et le récepteur X rétinoïque humain β (RXR β ) ont été rapportés, ce qui suggère qu'un gène impliqué est probablement proche de ces gènes, qui se trouvent dans le CMH Les associations déclarées pour COL11A2 étaient faibles pour les allèles individuels, mais toutes les variantes pourraient être placés sur quatre haplotypes ancestraux, dont deux ont montré une association significative avec la maladie. Une variante intronique particulier (une substitution de T à A quatre bases en amont du début de l'exon 7) a été le plus fortement associé à la maladie chez les mâles ( P = 0,0003) et a été montré pour affecter l'épissage de l'ARNm [34 ]. Alors qu'il existe des preuves solides suggérant l'implication de la vitamine A dans OPLL, DISH et CCA (vitamine A en excès conduit à l'ossification ligamentaire et CCA), aucun des variantes de codage de RXRβ ont été identifiés. Les seules variantes associées à ce gène sont dans la région 3 non traduite de, et sont en fort déséquilibre de liaison avec les maladies associées COL11A2 haplotypes.
Un lien génétique entre la CCA et des formes d'ossification vertébrale est proposé par la co-occurrence signalé des conditions à la fois chez l'homme et dans la pointe des pieds ( ttw ) la souris (un modèle de la condition humaine OPLL), qui développe ossification vertébrale et arthropathie hydroxyapatite Le gène mutant provoque ce phénotype de la souris a été démontrée pour coder nucléotide pyrophosphatase (NPPS; gène NPPS ), une enzyme qui produit du nucléotide pyrophosphate PPi Une mutation non-sens du gène dans la ttw souris provoque un dysfonctionnement du gène, à son tour, provoque la calcification ectopique voit sur ​​cette souris. NPPS est exprimée dans une variété de tissus, y compris des os et du cartilage, où il se produit dans les ostéoblastes et les chondrocytes, respectivement L'homologue humain de ce gène est codée sur le chromosome 6q22-23 et de variants du gène ont récemment été associée au développement de OPLL À ce jour, 13 polymorphismes ont été identifiés et deux d'entre eux, IVS20-11delT et IVS15-14C → T, sont associés à OPLL sensibilité NPPS appartient à une classe de la phosphodiestérase I / pyrophosphatases nucléotidiques, dont il existe deux autres membres connus, PDNP2 et PDNP3 PDNP3 est situé à 6q22, près de NPPS , et est pensé pour avoir surgi de PDNP1 par duplication de gènes. PDNP2 est situé à 8q24.1. Le rôle de la variation dans ces autres pyrophosphatases nucléotidiques dans le dépôt d'hydroxyapatite ou pyrophosphate reste peu étudiée. Un soutien supplémentaire pour le rôle des centrales nucléaires variantes de la maladie de dépôt d'hydroxyapatite humain vient du récent rapport d'un enfant atteint d'une grave arthropathie hydroxyapatite de calcium due à la réduction marquée des niveaux PPi extracellulaire, causées par une région promotrice polymorphisme de NPPS Facteur de croissance transformant β (TGF- β ) est un puissant stimulateur de la production de chondrocytes PPi, au moins partiellement par induction de l'activité centrales nucléaires. Une petite étude de cas de Opll japonais (48 cas) a récemment rapporté une forte association (odds ratio 3.1 à 2.5, P = 0,015 à 0,0002 selon le modèle génétique) d'un polymorphisme de codage dans le TGF- β 1 gène (T869 → C) Ce constat exige clairement la réplication dans une étude plus vaste, mais suggère que la variation génétique en TGF- β 1 mai influencer le risque de moelle ligament ossification, éventuellement en influençant la production de PPi par les centrales nucléaires.
Nous proposons donc que les polymorphismes qui affectent les niveaux de PPi peuvent être une cause de OPLL, DISH et chondrocalcinose hydroxyapatite «sporadique». Chez les patients atteints PPIRPC CCA, les niveaux des deux PPi et NPPS sont augmentés, ce qui soulève la possibilité que l'augmentation de la production PPi due à la variation dans les centrales nucléaires peuvent être une cause de PPIRPC chondrocalcinose .
Il y a clairement de grandes similitudes dans l'ossification vertébrale qui se produisent dans la DISH, OPLL et la spondylarthrite ankylosante (AS), et les rapports de l'association clinique de l'AS avec OPLL suggèrent qu'il peut être partagé facteurs de susceptibilité pour AS et DISH / OPLL. Il y a un nombre croissant de preuves que les facteurs impliqués dans la susceptibilité à sont différents de ceux détermination de l'activité de la maladie aiguë et les conséquences fonctionnelles à long terme , et il est possible que des indices de l'étiopathogénie de DISH / OPLL et chondrocalcinose peut s'avérer pertinente pour les causes d'ossification dans AS. De même, les rapports de CCA familiale et de l'épaule arthropathie suggèrent que le métabolisme de pyrophosphate désordonnée peut jouer un rôle dans les maladies de la coiffe des rotateurs calciques .
Des études sur des modèles de souris ont souligné à plusieurs autres gènes affectant le cartilage et la calcification des tissus mous, y compris ceux codant pour la protéine matricielle de γ-carboxyglutamique acide , l'ostéoprotégérine  et klotho , et indiquer que la calcification peut être le résultat final de plusieurs voies différentes. Il est particulièrement intéressant de noter que ces modèles, tout en provoquant l'ostéoporose profonde et la matrice extracellulaire (et en particulier vasculaire) calcification, ne semblent pas causer de chondrocalcinose articulaire.
En résumé, bien que de nombreux facteurs sont susceptibles d'être impliqués dans la régulation des processus de calcification et ossification, des études de la causalité de chondrocalcinose articulaire et troubles de l'ossification vertébrale, comme DISH et OPLL, impliquent la maîtrise des niveaux de pyrophosphate inorganiques comme étant l'un des plus importants facteurs dans leur étiopathogénie. Les résultats de ces études peuvent s'avérer utiles à d'autres maladies rhumatismales dans lequel ossification ectopique se produit, comme AS
  1. MA Brown 1 2
+Affiliations des auteurs
  1. 1 Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Roosevelt Drive, Headington, Oxford OX3 7BN et
  2. 2 Oxford Institut universitaire des sciences de l'appareil locomoteur, Nuffield Orthopaedic Centre, chemin Windmill, Headington, Oxford OX3 7LD, Royaume-Uni
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