Publication du Dr J M Berthelot Rhumato CHU Nantes

Voici un tout nouveau document ( en date du 19 12 2012 ) très intéressant avec la permission de son auteur, je le publie dans son intégralité afin d'être le plus compréhensible possible :

                                     Hyperostose (Maladie de Forestier ou DISH)

                         Dr Jean-Marie Berthelot, Service de Rhumatologie, CHU Nantes

L’hyperostose (maladie de Forestier (1)) est la plus fréquente des pathologies de l’enthèse, tissu riche en fibres collagènes, mais aussi en fibroblastes, et en cellules mésenchymateuses. Comprendre les mécanismes conduisant à l’ossification exubérante des ligaments péri-rachidiens dans l’hyperostose pourrait aider à mieux connaître aussi la pathogénie de l’ankylose compliquant une minorité des spondylarthrites, et le mécanisme de formation des ostéophytes. Il ne faut toutefois pas oublier que l’hyperostose peut par elle-même induire des complications parfois graves, notamment dans la sphère ORL, et du fait de fractures rachidiennes passant à travers les corps vertébraux.

Définition et critères

Le vocable de maladie de Forestier est de moins en moins employé, au profit de celui de DISH (diffuse skeletal hyperstosis), proposé par Resnick en 1976 pour souligner la fréquence des atteintes des enthèses ‘périphériques’ (2-3) Pour des raisons de commodités c’est cet acronyme qui sera utilisé ci-dessous.

La plupart des études passées ont utilisé un des trois jeux de critères déjà proposés : surtout ceux de Resnick et Nawayama, qui requièrent le pontage d’au moins 4 vertèbres contiguës à l’étage dorsal, en l’absence de pincement discal marqué et d’aspect pathologique des sacro-iliaques (2-Resnick livre) ; ceux de Julkünen et al, qui admettent que les 4 vertèbres pontées ne soient pas adjacentes (4-Julkünen) ; enfin, ceux de Utsinger et al, qui se contentent de 3 vertèbres pontées mais intègrent la possibilité d’enthésopathies périphériques exubérantes (5-Ustinger), avec calcifications et/ou ossifications épaisses des ligaments ou enthèses des talons, genoux, hanches, bassins, côtes, ceintures scapulaires, coudes, et parfois aussi extrémités (dont les métacarpophalangiennes et les pieds). Sont aussi très évocateurs du diagnostic les ossifications précoces des ligaments ilio-lombaires et sacro-tubéraux, ou du bord inférieur du sourcil cotyloïdien (6-Haller). Les articulations périphériques concernées peuvent être transitoirement douloureuses et peuvent s’enraidir de manière parfois très marquée, notamment à la hanche. Ceci rendrait d’autant plus souhaitable d’inclure leur atteinte dans les critères diagnostiques. Les trois jeux de critères existants requièrent une atteinte rachidienne, même si celle-ci peut ne devenir évidente que dix ans après les premières atteintes périphériques (7-Mader J Rheumatol 2004). Mader et al ont donc essayé de savoir si la communauté des rhumatologues était prête en 2011 à accepter la rédaction de nouveaux critères de DISH, mais ont constaté qu’il n’existait toujours pas encore de consensus à ce sujet. Des ossifications ligamentaires avec ostéophytes exubérants en ponts affectant la face antéro-latérale de trois segments rachidiens (rachis cervical, dorsal, lombaire)(en respectant le bord gauche du rachis à l’étage dorsal) recueillent l’assentiment de presque tous, surtout si on note aussi des enthésophytes exubérants dans d’autres sites. Par contre, la prise en compte d’autres atteintes, dont la présence de désordres métaboliques, reste contestée, de même que l’inclusion de présentations seulement périphériques (8-Mader, Rheumatology), du fait sans doute de l’existence de plusieurs diagnostics différentiels à alors évoquer (cf infra). Cette réserve vaut aussi pour les paléo-pathologistes étudiant les squelettes (9-Van der Merwe) qui ne peuvent affirmer le diagnostic de DISH sans disposer des vertèbres.

Epidémiologie des DISH

La prévalence des DISH est 10 à 100 fois supérieure à celle des spondylarthrites (SpA) selon les tranches d’âge considérées, et l’existence ou non d’un syndrome métabolique. Les valeurs planchers vont, pour la population en bonne santé, de 3 à 6% de au-delà de 40 ans, à 11% au delà de 70 ans (10-Mazières). Des chiffres plus élevés ont été notés en Hollande chez 501 patients dont l’état de santé avait requis un cliché de thorax. La prévalence de DISH y était en effet de 17% à partir de 50 ans, et montait à 32% chez les hommes âgés d’au moins 80 ans (17% chez les femmes) (sex-ratio de 1,85) (11-Westerfled). La prévalence est de fait presque double chez les hommes. Elle est nettement plus élevée dans certains pays, dont le Japon, alors pourtant que les DISH semblent plus rares chez les autres populations asiatiques (mis à part les indiens Pimas), de même que chez les noirs (10-Mazières).

Association fréquente à un syndrome métabolique

La fréquence des DISH est clairement associée à celle des syndromes métaboliques. Dans une étude indienne sur 310 jeunes diabétiques de type 2 appariés à 310 témoins, la prévalence des DISH était déjà de 14,5% (12-Mathew). Chez 436 patients âgés de 65,5 +/- 10 ans pris en charge en rééducation cardiologique, cette prévalence grimpait à 30%, l’obésité étant un net facteur favorisant (Odd ratio de 2,28), à la différence des facteurs de risques cardio-vasculaires usuels (13-Zincarelli).

Observations paléo-pathologiques

L’association à l’âge et au syndrome métabolique explique sans doute certaines observations paléo-pathologiques : l’étude de cadavres lorrains des sixièmes à huitièmes siècles de 38 femmes et 61 hommes âgés d’au moins 30 ans n’a retrouvé des signes de DISH que dans 3% à 4% des cas (14-Vidal). Par contre, dans un cimetière de moines hollandais, présumés bien nourris, une hyperostose probable ou certaine a été observée chez 40% des 51 squelettes étudiés, bien que l’âge moyen estimé de ces religieux n’était que de 49,5 +/- 13 ans (15-Verlaan). Plusieurs membres de la famille des Médicis souffraient d’hyperostose (16-Weisz).

Il y a plus de DISH avec HLAB27 que de spondylarthrites !

Compte tenu de la prévalence du gène HLA-B27 dans la population générale (7%), et de l’estimation chez les hommes de 5% d’hyperostose après 40 ans, 15% après 50 ans, et 30% après 80 ans, la fréquence des patients HLA-B27 et présentant aussi un DISH est, pour un homme d’au moins 40 ans, égale à celle des SpA. Le ratio DISH/SpA est de trois chez les hommes d’au moins 50 ans, et de 6 chez les hommes de plus de 80 ans. Le fait qu’il y ait donc plus d’hommes porteurs et d’un DISH et du gène HLA-B27 que de SpA (qui ne touchent que 0,3% de la population) doit inciter à ne retenir qu’avec prudence le diagnostic de SpA sur des signes radiologiques atypiques, a fortiori chez les patients de plus de 40 ou 50 ans. Les critères ASAS de SpA ont d’ailleurs restreint leur champ de validité aux patients de moins de 45 ans. Il faut aussi savoir redresser des diagnostics erronés de SpA posés seulement sur la conjonction du gène HLA-B27 et de signes radiologiques parfois trompeurs, dont des aspects de fusion sacro-iliaque que peuvent induire des enthésophytes de DISH passant en point devant et/ou derrière les sacro-iliaques.

Complications ORL des DISH

L’hyperostose est bien connue des ORL (17-Verlaan). Les hyperostoses cervicales peuvent en effet induire des raucités de la voix, des ronflements avec syndromes d’apnée du sommeil, des stridors, des œdèmes laryngés, des sensations de pharyngite chronique (18-Ohki), et des paralysies de corde vocale par fixation de l’articulation crico-aryténoïdiene (19-Anand). Elles peuvent aussi induire des difficultés majeures lors des fibroscopies et essais d’intubation et imposer une trachéotomie (20-Stefan). L’obstruction laryngée peut de même aller jusqu’à induire une insuffisance respiratoire aiguë avec hypercapnie (21-Wang).

Les DISH peuvent de plus induire des dysphagies pouvant aller jusqu’à des fausses routes mortelles, ce pourquoi il est parfois nécessaire à recourir à une chirurgie d’exérèse des enthésophytes cervicaux. Un suivi à 10 ans de 7 patients opérés a montré qu’après l’intervention ceux-ci se reconstituaient à la vitesse moyenne de 1mm par an, 2/7 ayant récidivé de leur dysphagie, et 1/7 ayant du être réopéré pour ce motif. La vitesse de reconstitution était corrélée à la mobilité résiduelle du segment vertébral (22-Miyamoto).

Les DISH peuvent-ils induire des douleurs ?

Pas de consensus pour les douleurs rachidiennes.

Dans une étude récente de Mader et al (23-24Mader Osteoarthritis cartilage) les patients souffrant de DISH avaient un peu plus de douleurs lombaires et dorsales que des témoins du même âge. Par contre, plusieurs études contrôlées antérieures avaient conclu que les DISH souffraient plutôt moins de lombalgies que le reste de la population (25-Schlapbach), ce qui pourrait s’expliquer par la moindre mobilité de leur rachis, et une prévalence à peine accrue de discarthrose (55% versus 50% des contrôles) (26-Di Girolamo).

Après relecture des radios de 298 hommes de l’étude MrOs (âgés de 65 à 100 ans), et alors qu’un DISH selon les critères de Resnick a été retrouvé chez 42% de ces patients (de 30% entre 65 et 70 ans à 56% pour les hommes de plus de 80 ans), corrélé au BMI, ceux avec hyperostose avaient moins souvent signalé des épisodes de lombalgies que ceux sans hyperostose (59% vs 71%, P = 0.03), ceci restant valide après ajustement à l’âge et au BMI. L’intensité des lombalgies et leur fréquence était également moindre (27-Holton). Il n’a pas été noté de différence pour les cervicalgies (27-Holton).

Pas de preuve d’une prévalence plus grande d’arthroses périphériques, mais modification possible du seuil de la douleur.

Dans une étude testant le seuil de douleur de 87 DISH versus 65 contrôles, les patients avec hyperostose avaient plus de points douloureux (parmi ceux testés pour rechercher des signes de fibromyalgie), et un seuil de la douleur plus bas, que ceux sans hyperostose (24-Mader J Rheumatol 2010). Par ailleurs, les entésopathies ossifiantes des DISH peuvent induire des bursites récidivantes (28-Gregory). Il n’y a par contre pas de preuves que les DISH favorisent la survenue de lésions du cartilage, même si ceci est souvent suggéré. Dans les rares travaux consacrés à l’épaisseur des cartilages chez les DISH il n’a pas été retrouvé de pincement plus marqué du cartilage ceux-ci par rapport aux témoins (29-Littlejohn). Les impressions contraires résultent sans doute de l’association entre surpoids et DISH, les lésions arthrosiques étant la conséquence du premier et non de l’hyperostose par elle-même, dont la présence peut aussi fausser le jugement de l’évaluateur (habitué à évoquer un pincement devant tout aspect évocateur d’ostéophyte).

Les DISH ne protègent pas de l’ostéoporose

Une étude en QCT des radius, tibias et troisièmes métacarpiens de 30 DISH versus 30 témoins a montré qu’il n’y avait pas d’augmentation de la masse osseuse chez ces patients, les chiffres parfois plus élevés de DXA retrouvés dans certaines études étant dus à des surestimations du fait des coulées d’ossification para-vertébrales droites (30-Eser). La surestimation de la mesure de la DEXA du fait de l’hyperostose a été évaluée entre 23,6% et 39,0% dans une étude menée sur dix cadavres avec DISH versus 10 cadavres indemnes de DISH (31-Westerveld, Rheumatology 2009). L’ étude de 342 hommes de plus de 65 ans de la cohorte MrOs, dont 52% avaient des signes d’hyperostose, a même poussé à la conclusion que la prévalence des fractures vertébrales était plus élevée chez les DISH que chez ceux sans DISH (28% versus 20%, < p = 0.09), quand bien même la DXA paraissait un peu plus élevée du fait de la présence des entésophytes (1.08 vs 1.00 g/cm(2), p ≤ 0.0001). Le différentiel allait jusqu’à + 22% dans les formes sévères de DISH. La QCT n’était par contre pas différente (0.11 vs 0.11 g/cm3, p = 0.65) entre les deux groupes, et était même logiquement plus basse de -25% dans le sous-groupe des DISH qui s’étaient fracturés (32-Diederichs).

Les fractures vertébrales compliquant les DISH sévères peuvent être très graves

Des fractures rachidiennes peuvent donc survenir dans les DISH sévères. Elles peuvent être aussi instables et dangereuses que dans les SpA. Toutefois, à la différence de celles rencontrées dans les formes ankylosantes de SpA les fractures en bäton de craie des DISH passent dans le corps vertébral et non à travers le disque (33-Taljanovic). Ceci pourrait s’expliquer par le fait que le volume des entésophytes est très supérieur en regard des disques, leur taille étant plus fine en regard des corps vertébraux (34-Verlaan Eur Spine J). Les fractures cervicales survenant après un traumatisme chez des patients présentant déjà une hyperostose sévère ont un pronostic variable selon les auteurs : il était particulièrement grave dans la série de 33 patients opérés de Bransford et al, âgés de 74 +/- 11 ans, car 26,5% sont décédés peu après, seuls 21% ayant été bien améliorés, et 60% ayant développé des complications pulmonaires sans lien avec la lésion neurologique initiale (35-Bransford). Tous les auteurs ne sont pas aussi pessimistes : dans la série de Schoenfeld et al de fractures du rachis cervical de 27 DISH comparées à celles de 14 spondylarthrite ankylosantes et à des témoins indemnes de ces deux pathologies, le risque de mortalité n’est apparu augmenté que dans le sous groupe des SpA, et ce dès 3 mois après le geste chirurgical (36-Schoenfeld). La vérité est sans doute entre ces deux extrêmes : dans la revue de littérature de Westerfeld et al portant sur 93 articles (345 SpA et 55 DISH), le taux de complications post-opératoires allait de 33% pour les DISH à 51% pour les SpA, mais sans différences quant à la mortalité à 3 mois (20% et 18% respectivement)(37-Westerfeld Eur Spine J 2009). Il s’agit en tout cas d’une complication sérieuse dans les deux contextes, des déficits neurologiques étant déjà présents au diagnostic (souvent différé) chez 40% des DISH et 67% des SpA. Les traumatismes à l’étage dorsal peuvent aussi avoir des conséquences vitales : il a été rapporté un cas de décès d’un homme de 56 ans par perforation cardiaque via un ostéophyte de T5 suite à un traumatisme thoracique infligé dans une rixe (38-Sauvageau).

Autres complications vertébrales liées aux DISH

Les DISH peuvent, comme les SpA, aussi induire des pertes de mobilité et des postures en cyphose, mais l’aspect radiologique permet en principe de les différencier (39-Olivieri), et la perte de mobilité est en principe moindre dans les DISH que dans les SpA, car les DISH n’induisent pas de fusion des articulaires postérieures, laquelle est la principale source d’enraidissement dans les SpA.

Quand les ligaments jaunes s’ossifient au même niveau que le ligament longitudinal postérieur des compressions médullaires peuvent s’en suivre, y compris à l’étage thoracique (40-Guo). Des pseudo-tumeurs inflammatoires autour de l’odontoïde ont également été observées dans le contexte des DISH et attribuées à une hypermobilité de ce segment imposée par la raideur des autres segments du rachis cervical (41-Mirzasadeghi, 42-Boulman, 43-Storch). D’autres explications de compression médullaire ont été rapportées à l’étage C1-C2 : subluxations C1-C2, fractures de l’odontoïde, hypertrophies ligamentaires, et ossifications du tubercule de C1 (44-Kawabori).

Traitement des DISH

Un programme quotidien d’auto-rééducation sur 6 mois a été testé en ouvert sur 17 patients, dont 15 sont allés au bout de l’expérience (45-Al Herz). Il comportait des exercices d’étirement, de renforcement musculaire, et de mobilité, et 14 séances encadrées par un rééducateur. Au terme des 6 mois, la moitié des participants s’estimaient améliorés, versus 20% inchangés, le jugement des 4 autres patients étant incertain. Les seules améliorations statistiquement significatives concernaient la flexion du rachis (Schöber et distance doigt-sol)(45-Al Herz). Les instabilités vertébrales induites par la rigidité des segments sus et sous-jacents peuvent conduire à la pratique d’une arthrodèse efficace du seul segment rachidien encore mobile quand l’hypermobilité à ce niveau génère des douleurs et des tractions radiculaires (46-Chi).

Il n’existe par ailleurs toujours aucun traitement médical de la formation des entésophytes. On peut toutefois évoquer le rôle préventif possible des AINS dans la prévention des ossifications péri-prothétiques post-opératoires, et les travaux en cours sur l’intérêt d’autres molécules, mais à usage seulement préventif également : inhibiteurs de BMP (comme Noggin) ou des récepteurs de BMP, agonistes nucléaires du récepteur-gamma de l’acide rétinoïque, et piégeurs de radicaux libres (47-Pavlou).

Diagnostic différentiel des DISH d’avec les SpA

Le diagnostic différentiel entre enthésopathies ossifiantes de SpA et de rhumatismes psoriasiques d’une part et de DISH d’autre part peut être difficile, voire impossible (48-Olivieri) si on ne considère qu’une seule localisation extra-rachidienne, a fortiori dans les SpA à début tardif. Plusieurs publications ont évoqué la rectification de diagnostics erronés de SpA (49-Jordana), ou de rhumatisme psoriasique (50-Taniguchi), chez des patients ne présentant que des signes de DISH à l’autopsie (49-Jordana). Il ne s’agit toutefois sans doute pas de la source d’erreur la plus fréquente : dans une série de 24 patients chinois diagnostiqués à tort comme souffrant de SpA, les principales erreurs ayant été le fait de 4 tumeurs malignes (sarcome rétro-péritonéal, cancer gastrique avancé, cancer de l’ovaire, leucémie aiguë), 6 tumeurs bénignes (dont 4 intra ou péri-rachidiennes), 5 pathologies dégénératives du rachis (dont deux ostéoses iliaques condensantes), les DISH ne représentant que deux cas (51-Deng). Les derniers diagnostics erronés étaient une ochronose, une maladie de Wilson, et deux hypophosphorémies chroniques (51-Deng) (84% de ces patients n’auraient pas satisfait les critères d’Amor). La coexistence d’une SpA et d’un DISH a toutefois été aussi rapportée à plusieurs reprises (52-Wooten). La vitesse de progression des signes radiologiques ne peut permettre de différencier les deux entités. Des auteurs berlinois ont en effet comparé la vitesse de progression des ossifications vertébrales aux rachis lombaires et cervicaux chez 146 spondyarthrites et 141 DISH, et constaté que la vitesse de progression du score mSASSS (modified Stoke AS Spine Score) avait été la même dans les deux groupes (3.3 ± 4.2 versus 4.1 ± 9.5, soit 1,3 unité par an en moyenne) (53-Baralakios). Ces auteurs ont aussi souligné que des syndesmophytes et des ostéophytes étaient présents dans les deux contextes. En effet, même s’ils étaient plus fréquents dans le contexte des SpA (5.7 ± 5.5), des syndesmophytes étaient aussi notés chez les DISH (2.7 ± 2.8). Réciproquement, des ostéophytes ont été notés chez les SpA (1,0 +/- 1,4) soit à peine moins que chez les DISH (1,4 +/- 1,8), même si leur angle par rapport au cops vertébral était moindre (53-Baralakios).

Autres diagnostics différentiels des DISH

On retrouve au Japon une prévalence tout à fait inhabituelle (jusqu’à 4% de la population) d’ossification du ligament longitudinal postérieur (OLLP) en particulier au rachis cervical, soit près de 80 fois plus souvent qu’en Europe (54-Ono). Comme les DISH semblent plus fréquents au Japon, une parenté entre les deux syndromes reste toutefois plausible, d’autant que un quart des patients avec OLLP ont aussi une ossification du ligament vertébral commun antérieur (55-Tsuyama Clin Orthop Rel Res). Une famille anglaise avec hyperostose assez spectaculaire du rachis cervical à début précoce (moins de 25 ans) mais respect des rachis dorsaux et lombaires a été rapportée, l’hyperostose ne concernant pas le ligament longitudinal postérieur comme chez les patients japonais, mais étant confirmée par la présence de signes également typiques d’hyperostose autour des hanches (56-Corman). Certains patients avaient été diagnostiqués à tort comme souffrant de SpA, malgré l’absence de HLA-B27 et d’atteintes des sacro-iliaques. Dans d’autres familles se conjuguent des ossifications des ligaments vertébraux et des calcifications périphériques, sans atteintes des sacro-iliaques (57-Branten). Il pourrait ne s’agir que de formes topographiques de DISH, qui sont sans doute des entités hétérogènes, comme le suggère aussi l’existence de modèles animaux avec ou sans calcifications.

Des ossifications des ligaments péri-vertébraux peuvent aussi s’associer à des achondroplasies avec ou sans enchondromes (58-Al Kaissi). Les autres pathologies pouvant induire des ossifications proches des hyperostoses sont, les fluoroses, les traitements au long cours par les rétinoïdes, l’acomégalie, les ochronoses, et l’hypophoshatémie familiale liée à l’X (59-Utsinger). Comme l’hypoparathyroïdie peut aussi induire des tableaux très proches de celui d’une DISH (60-Unverdi, 61-Jiang) un bilan phosphocalcique devrait donc être fait chez tous les patients présentant des ossifications péri-vertébrales, même lorsqu’un diagnostic de SpA ou de DISH a déjà été posé depuis longtemps (62-Makitie). Des ossifications des ligaments para-vertébraux et un tableau complet de DISH (associé parfois à une hyperostose crânienne) peuvent d’ailleurs survenir dans d’autres variétés d’hypophosphorémie génétique, comme celles, autosomiques récessives, dues à des mutations de DMP-1 (dentin matrix protein), une molécule exprimée dans les ostéoblastes et ostéocytes (62-Makitie).

Pathogénie

Modèles animaux à étudier

Certains dinosaures présentaient aussi des stigmates de DISH (63-Rotschild). Des DISH surviennent avec l’âge chez 1 à 3% des grands singes (babouins, gorilles), et beaucoup de mammifères (ours, chameaux, chevaux, bisons) dont les baleines.  Les modèles les plus intéressants sont sans doute ceux de certaines races canines. Comme chez l’homme, la prévalence de l’hyperostose croit avec l’âge chez le chien, et est plus fréquente chez les mâles (64-Kranenburg HC) ; de 4% en moyenne selon les races, elle atteint 40% chez les boxers, dont l’étude génétique pourrait donc être particulièrement instructive, d’autant que ces chiens ne sont par ailleurs pas prédisposés à un syndrome métabolique.

Formes associées à des calcifications

Le fait que des pathologies métaboliques comme l’ochronose puissent à la fois induire des signes de chondrocalcinose et d’hyperostose n’est pas sans intérêt. En effet on retrouve dans d’autres modèles un même mélange de calcifications et d’ossifications des ligaments vertébraux et périphériques. Ainsi chez les souris déficientes en ENT-1, qui transporte normalement les nucléosides dont l’adénosine à travers les membranes cellulaires. Ces souris développent des lésions très ressemblantes à celles de l’hyperostose au rachis dorsal, s’étendant ensuite aux rachis cervicaux et lombaires, ainsi que des calcifications de divers tissus (disques intervertébraux et chondro-sternales) avec élévation des taux sanguins de pyrophosphates inorganiques (65-Warraich). Il serait donc intéressant de rechercher une anomalie du gène ENT chez l’homme dans les rares familles décrites avec ossifications péri-vertébrales en colonne de bambou, et calcifications périphériques, mais sans atteinte sacro-iliaque. Une même association entre hyperostose, et chondrocalcinose, mais avec cette fois sclérose voire ankylose des sacro-iliaques, a aussi été rapportée dans douze familles des Açores sans lien de parenté entre elles. Il s’agissait souvent de formes atypiques de chondrocalcinose, avec calcifications ectopiques extra-articulaires autant que dépôts dans les fibrocartilages : sur les 103 membres de ces familles, 70 patients avaient des calcifications des parties molles, mais seulement 12 un tableau typique de chondrocalcinose avec preuve de pyrophosphates dans les articulations. Une sclérose ou ankylose des sacro-iliaques, retrouvée chez 15% des patients, avait pu orienter parfois à tort vers une spondylarthrite, d’autant que les signes radiologiques et cliniques étaient apparus tôt (âge moyen des patients au diagnostic de 38 ans) (66-Bruges-Armas). La recherche de calcifications chez tous les patients avec hyperostose à caractère familial pourrait permettre de recenser d’autres familles informatives, et mettre sur la piste de gènes humains favorisants la survenue de ce type de DISH avec calcifications, qui sont peut être médiées par d’autres mécanismes que les DISH sans calcifications.

Les souris tiptoe walking (‘souris qui font des pointes’) présentent une ossification du ligament longitudinal postérieur, ainsi que des calcifications ectopiques et une ossification du tendon d’Achille (67). Ce phénotype murin est du à une mutation non-sens du gène de nucleotide pyrophosphatase (NPPS). Ce gène code pour la synthèse de pyrophosphate inorganique, qui est lui-même un inhibiteur majeur des calcifications et de la minéralisation. Des auteurs japonais n’ont toutefois retrouvé chez l’homme qu’une association entre une délétion en amont d’un intron de ce gène et la présence d’une OLLP (68-Nakamura, 69-Tahara). Il est donc peu probable que ce gène contribue à la pathogénie des DISH chez l’homme, du moins des DISH sans calcifications.

Autres syndromes informatifs

L’association MURCS est une forme atypique et compliquée du syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, lequel correspond à une aplasie des canaux MUllériens, associée à une dysplasie Rénale, et à des anomalies Squelettiques. Celles-ci peuvent comporter des signes radiologiques à type d’hyperostose rachidiennes très marquées, parfois associés à des malformations de la charnière cervico-occipitale (70-Al Kaissi). Les gènes favorisant ce syndrome ne sont pas encore connus, des mutations de la WNT4, retrouvées dans certains cas, ne semblant pas l’explication principale.

Rôle des toxiques dans l’induction d’hyperostoses focales, et du taux de DKK1.

Les ossifications hétérotopiques peuvent avoir une origine traumatique, neurogène (71-Javasundara) ou génétique (72-Little J). Un curieux cas d’ossification profuses autour des sites fracturaires a été rapporté chez un homme de 33 ans n’ayant eu comme co-facteur favorisant à ces volumineuses ossifications que l’inhalation durable au décours de l’accident ayant induit ces fractures de fortes concentrations d’un aérosol (1,1-difluoroethane : DFE) contenant du fluor (C2H4F2)(72-Little). Des tableaux proches des DISH ont été décrits après utilisation au long cours de bexarotène (73-Schadt), un anti-néoplasique utilisé dans le cancer du sein, le cancer du poumon, le sarcome de Kaposi, la bexarotène pouvant aussi faire régresser les plaques d’amylose dans des modèles murins. Le mode d’action du bexarotène est d’activer le récepteur beta aux rétinoïdes, et il est probable que cet effet secondaire passe par des mécanismes proches de ceux supposés pour les rétinoïdes. La prise au long cours d’étretinate pour des lésions cutanées de type acné sévère ou érythrodermie psoriasique peut de fait induire des lésions d’hyperostose suivant le trajet des capsules, suffisantes à enraidir des articulations comme les hanches, et jusqu’à interdire la marche dans les cas extrêmes (74-Tusji).

Dans l’étude de Senolt et al, les taux de DKK1, un inhibiteur des ostéoblastes, était plus bas dans le sérum de 37 patients que chez 22 contrôles appariés pour l’âge et le sexe (p<0.0001), et les auteurs ont aussi trouvé une association entre les taux les plus bas de DKK1 et la sévérité de l’hyperostose, indépendamment de l’âge, du sexe, et des autres marqueurs, dont ceux de turn-over osseux et de masse osseuse (75-Senolt). Toutefois, ceci n’a pas été confirmé par d’autres travaux, dont celui d’Aeberli et al (76-Aeberli), et plus qu’une anomalie systémique du fonctionnement des ostéoblastes, ce sont des anomalies de la différentiation des précurseurs ostéoblastiques au sein de certaines enthèses qui doivent rendre compte des DISH.

Etude génétique des patients avec ossifications du ligament longitudinal postérieur (OLLP) : encore infructueuse et d’intérêt incertain.

L’OPLL a souvent un caractère familial, la transmission paraissant autosomique (77-Hamanishi). L’intervention de co-facteurs génétiques parait d’autant plus probable qu’un haut niveau de concordance a été observé chez les jumeaux (78-Koga). Il a d’abord été conclu que l’origine génétique de ce syndrome d’ossification du ligament longitudinal postérieur devait se situer entre les gènes HLA de classe II et celui, proche, du COL11A2 (79-Numasawa). En fait ceci n’a pu être confirmé, et d’autres gènes du collagène ont été ensuite testés. En étudiant la fréquence de sept polymorphismes du gène COL6A1, chez 97 cas japonais (versus 298 contrôles japonais), et 96 tchèques (versus 96 contrôles tchèques), une sur-représentation du polymorphisme d’un intron a été observé chez les patients japonais, mais non chez les tchèques : il pourrait donc s’agir d’un hasard, même si le gène COL6A1 est aussi suspecté de favoriser les OLLP (80-Tsukahara). L’étude la plus complète a analysé 109 polymorphismes de 35 gènes candidats sur 711 cas d’OPLL et 896 contrôles : elle n’a pu confirmer aucune des associations préalablement suspectées (COL11A2, NPPS et TGFB1) et a seulement retrouvé une corrélation avec un SNP d’un intron de TGFB3 (P=0.00040) (81-Horikoshi). Il n’est de plus pas sur que la découverte du ou des gènes prédisposants aux OLLP puisse être extrapolée à la pathogénie des DISH (d’autant que les DISH sont peut-être des entités hétérogènes). Ainsi, si c’est un polymorphisme du récepteur du FGF-1 qui est associé aux OLLP (82-Jun), c’est un polymorphisme du gène FGF2 qui semble associé à la survenue des DISH, et un autre polymorphisme de FGF2 aux ossifications des ligaments jaunes (82-Jun).

Rôle du syndrome métabolique dans la pathogénie des DISH

Une forte association entre la survenue d’un DISH, et la présence d’un diabète personnel ou familial ou d’une hypertension, a été remarquée de longue date, et vérifiée dans quelques études cas témoins, que ceux-ci soient des témoins sains ou des arthroses (Mader Osteoarthritis cartilage). L’hyperostose semble toutefois plus associée au diabète de type II qu’à celui de type I (83-Del Rosso), et plus liée au poids qu’au risque cardio-vasculaire, même si le risque cardiaque des DISH est aussi accru. Dans une étude sur 47 patients DISH appariés à 48 autres patients, la fréquence du syndrome métabolique était, selon les définitions retenues, majorée d’un facteur 3,61 à 3,81 chez les patients souffrant de DISH, leur risque de développer une maladie cardio-vasculaire dans les 10 ans étant très nettement supérieur (p = 0.007) (84-Mader Seminars), alors que leurs paramètres lipidiques étaient comparables. Comme dans d’autres études, c’est surtout le BMI et le tour de taille qui corrélaient fortement avec la présence d’un DISH. L’étude des métabolismes glucidiques et lipidiques chez des patients non diabétiques mais souffrant de maladie de Forestier ne montre pourtant pas d’anomalies majeures par rapport aux contrôles: un peu moins de triglycérides non estérifiés, et une baisse minime de l’index insulinique, sans modifications des taux d’IGF-1 ou d’IGF-BP3 (insulin-like growth factor binding protein 3), ni de ceux d’acide urique ou de cholestérol (85-Eckertova). Il serait donc intéressant d’étudier le rôle dans la pathogénie des DISH d’autres molécules associées au syndrome métabolique mais ayant aussi un effet sur la différenciation osseuse, à savoir les adipokines.

Intérêt d’étudier le rôle des adipokines dans la pathogénie des DISH

De fait, les taux de leptines sont plus élevés chez les patients souffrant d’OLLP (86-Shirakura), et corrélés à la sévérité et l’étendue des ossifications ligamentaires (87-Ikeda). Même si l’exposition in vitro des cellules de ces ligaments à la leptine ne majore pas l’activité phosphatase alcaline et/ou la synthèse de collagène (86-Shirakura), le récepteur à la leptine est exprimé dans les ligaments longitudinaux, et cette adipokine pourrait en conjonction avec d’autres stimuli participer aux ossifications des DISH. Il a aussi été montré récemment que la leptine pouvait avoir des effets ostéo-inducteurs (88-Turner), même si cette adipokine est plutôt connue pour favoriser la différenciation des cellules mésenchymateuses en adipocytes. Il aussi été montré qu’elle était secrétée au sein des ostéophytes d’arthrosiques (89-Presle). Parmi les autres adipokines l’adiponectine mériterait aussi d’être étudiée. Elle favorise en effet la différentiation des cellules mésenchymateuses en cellules ostéoblastiques (90-Lee), ce qui est d’autant plus à souligner que les enthèses sont particulièrement riches en cellules mésenchymateuses.

Intérêt de l’étude du rôle des cellules mésenchymateuses dans la pathogénie des DISH.

L’importance des cellules mésenchymateuses dans la physiologie et la pathologie des enthèses a été démontrée dans des modèles murins de lésions des enthèses, où l’injection de cellules mésenchymateuses a permis une réparation plus rapide et meilleure que l’injection de chondrocytes (91-Nourissat), et par d’autres travaux ayant étudié les conditions pour que ces cellules mésenchymateuses se différencient en ténocytes, chondrocytes ou cellules osseuses selon leur ‘place’ dans l’enthèse. La différentiation des cellules mésenchymateuses vers un phénotype tendineux ou osseux dépend d’une part du niveau de traction exercé sur les tissus : plus celle-ci est forte, plus la différenciation se fait dans le sens d’une ossification (à partir de 70-90 Pa surtout). Toutefois des signaux paracrines (dont la concentration en collagène-1 ou en fibrobectine) modulent également beaucoup cette différentiation quand les stress de traction sont moins forts. En présence de fortes concentrations de fibronectine la différenciation se fait dans le sens d’une ossification, mais celle-ci est fortement inhibée par les concentrations croissantes de collagène-1 qui favorisent la différentiation en ténocytes. Ces signaux semblant converger vers la synthèse de BMP-2 et la voie de signalisation Smad8 qui inhibe fortement la différenciation en ostéoblaste (92-Sharma) et favorise le développement des tendons au sein de l’enthèse (93-Shahab).

D’autres travaux récents ont démontré que l’ossification pathologique des ostéophytes était associée à la présence au sein de ceux-ci de cellules mésenchymateuses ayant sans doute reçu des signaux anormaux du cartilage et/ou de l’os de voisinage (traction excessive mais aussi signaux biologiques). Des cellules ayant un phénotype de cellules mésenchymateuses (CD90+, CD105+, CD73+), et provenant sans doute du périoste, ont en effet été objectivées dans les ostéophytes humains. Ces cellules ont des capacités de prolifération supérieures à celles des autres précurseurs ostéoblastiques, en particulier les cellules mésenchymateuses de la moelle osseuse (94-Singh Stem cells). Elles vieillissent par ailleurs moins vite, et expriment plus de BMP-2 que leurs homologues de la moelle osseuse (95-Singh J Biol Chem 2009). La prolifération de ce ces cellules mésenchymateuses d’origine périostée débute très tôt dans les modèles murins d’arthrites expérimentales destructrices (dès le troisième jour) et elle n’est pas freinée par le blocage du TNF pas plus que par celui de la voie RANK-RANKL (96-Schett). Il est très probable que de mêmes cellules mésenchymateuses soient à l’origine des ossifications pathologiques dans les DISH. En effet, l’injection de cellules mésenchymateuses dans des disques de lapin (rendus préalablement dégénératifs par incision) a induit l’apparition de volumineux ostéophytes antéro-latéraux, au sein desquels ont été retrouvées les cellules mésenchymateuses injectées, lesquelles étaient donc très vraisemblablement à l’origine de ces hyperostoses. Les cellules mésenchymateuses injectées n’étant de plus pas restées au sein des disques, il faudra comprendre pourquoi les cellules mésenchymateuses tendent à migrer en dehors du disque pour éviter ce phénomène avant d’envisager le recours chez l’homme à des injections intra-discales de cellules mésenchymateuses autologues (97-Vadala). Ces travaux devraient aussi permettre de mieux comprendre la pathogénie des hyperostoses des DISH voire de l’ankylose des SpA, et faire le lien avec les études consacrées à l’influence des adipokines sur la physiologie des cellules souches mésenchymateuses. Il n’est pas impossible que des adipokines participent à l’ankylose des spondylarthrites, car l’IL-17 majore la synthèse de leptine dans les cellules mésenchymateuses de la moelle osseuse humaine (98-Noh). Il ne serait pas surprenant que des perturbations dans la différentiation des cellules souches du périoste ou de l’annulus liées à l’âge et/ou à des déséquilibres dans les concentrations d’adipocytokines jouent aussi un rôle décisif dans la pathogénie des DISH, d’autant que la leptine (et son récepteur) sont exprimées par les cellules de l’annulus et que sa concentration y augmente avec l’âge des patients (99-Zhao). De nombreuses avancées dans ce domaine sont donc à attendre dans un proche avenir (100-Mader).

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